Disfunción de las
células del islote pancreático en la génesis de la diabetes mellitus tipo 2
Dos
procesos primarios conllevan al desarrollo de
la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2): la disminución en la respuesta
tisular a la insulina (resistencia a la insulina) y la progresiva disfunción
del islote pancreático, lo cual produce patrones de secreción inadecuados
tanto para la insulina como para el glucagon. Si bien existen varios
tratamientos disponibles para la DM-2, su eficacia disminuye a lo largo del
tiempo debido a la naturaleza progresiva de la DM-2, lo cual crea una
necesidad insatisfecha de agentes nuevos y más eficaces.
En
individuos sanos, las hormonas clave para el control glicémico - glucagon e
insulina- son secretadas de manera contrarregulatoria por las células y de los
islotes pancreáticos, respectivamente. La insulina actúa con el fin de
incrementar la captación de glucosa por parte de la célula y por lo tanto, para
disminuir los niveles plasmáticos de glucosa, mientras que la actividad del
glucagon aumenta los niveles de glucosa plasmática al incrementar la producción
hepática de glucosa (PHG) y la gluconeogénesis. Un aumento en las
concentraciones plasmáticas de glucosa condiciona tanto la secreción de insulina
como la supresión de la secreción de glucagon, creando un balance que sirve para
mantener la homeostasis normal de la glucosa.
Luego de las comidas, aumenta la secreción de insulina a fin de promover
la captación posprandial de glucosa en el hígado y en los tejidos periféricos.
El glucagon exhibe el patrón opuesto: un aumento en la concentración plasmática
de glucosa tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de glucagon. En
respuesta a los bajos niveles de glucosa plasmática, la secreción de glucagon
sirve para aumentar la concentración plasmática de glucosa, al estimular la
degradación del glucógeno almacenado en el hígado y aumentar la gluconeogénesis
hepática. El glucagon, por lo tanto, funciona como la contraparte reguladora de
la insulina en el mantenimiento de la homeostasis normal de la glucosa.
Dentro de aproximadamente una hora luego de la ingesta de la comida, el nivel
postprandial de glucosa sanguínea alcanza su valor máximo, seguido
inmediatamente por un aumento en el nivel de insulina. Los niveles de glucagon
exhiben el patrón opuesto: una disminución pronunciada seguida por un aumento
lento. Entre las comidas, el aumento en la secreción del glucagon provoca la PHG
para asegurar un nivel plasmático adecuado de glucosa.
La disfunción del islote pancreático determina el
desarrollo de la DM-2 junto con la resistencia a la insulina
La edad, el estilo de vida (incluyendo la dieta y el ejercicio) y otros
factores no modificables tienen un impacto sobre el riesgo de
desarrollar DM-2. La resistencia a la insulina o las disminuciones en la
respuesta tisular a la insulina, provoca el desarrollo de una alteración
en la homeostasis de la glucosa, predisponiendo a la DM-2. Sin embargo, el
desarrollo de la DM-2 es entonces dependiente de la pérdida progresiva de
la actividad normal de las células α y β en el islote pancreático.
Inicialmente, la reducción en la sensibilidad a la insulina en
individuos sanos es contrarrestada mediante adaptaciones de la secreción
de insulina a través de las células pancreáticas, resultando en un
procesamiento normal de la glucosa. Sin embargo, si este mecanismo de
adaptación falla y la pérdida de la función de las células se vuelve
progresiva, se produce una reducción en la secreción de insulina, una
intolerancia a la glucosa (IGT) y finalmente desencadena en DM-2. Además,
la función alterada de las células puede resultar en una liberación
excesiva de glucagon durante los estados de ayuno y postprandial, lo
cual contribuye al desarrollo y a la progresión de la hiperglucemia.
Figura 2
La respuesta recíproca normal de insulina y glucagon
regula los niveles de glucosa posprandial (Unger
RH, y col. N Engl J
Med 1971;285:443-449.)
Por lo tanto, la resistencia a la insulina en el contexto de la disfunción
progresiva de los islotes resulta en una excesiva PGH en ayunas y postprandial y
por lo tanto, en hiperglucemia.
En el Estudio de Dieta de Belfast, en el que se siguió a largo plazo a pacientes
con DM-2 tratados inicialmente sólo con dieta, se demostró que mientras que la
resistencia a la insulina permanecía constante, la función de las células β
declinaba en el transcurso del tiempo en la mayor parte de los pacientes (Levy,
J. et al. Diabet Med. 1998, 15:290-296). Por lo tanto, es esta falla progresiva
la que obliga a agregar constantemente tratamiento para alcanzar el objetivo
terapéutico de control glicémico. Los resultados del estudio ADOPT demuestran
que ninguna de las principales opciones terapéuticas tradicionales (sulfonilureas:
glibenclamida, metformina y glitazonas: rosiglitazona) evita la falla progresiva
de las células β, ya que el control glicémico de acuerdo con el nivel de HbA1C
se deterioró constantemente durante el estudio (Kahn, S.S. et al. N. Engl J. Med:
2006, 355: 2427-2443)
El hecho de que el deterioro de las células β es un factor determinante del
desarrollo de la DM-2 fue demostrado en un estudio
longitudinal por Weyer y colegas. La secreción y la acción de la insulina fueron
medidas repetidamente en los Indios Pima mientras progresaban de tolerancia a la
glucosa normal (NGT), pasando por la IGT hasta la diabetes evidente.
La figura 3 ilustra la relación
curvilínea normal entre la secreción y la acción de la insulina. El área
verde representa la línea predictiva y el intervalo de confianza (IC)
del 95% de la regresión entre la respuesta aguda de la insulina y la
utilización de glucosa estimulada por la insulina, derivada de una
población de Indios Pima con NGT. Mientras que la secreción de insulina
fue similar tanto para los que progresaban como los que no lo hacían, se
observó la adaptación de las células β a la resistencia a la insulina,
tal como se predijo, sólo en aquellos que no progresaron.
En aquellos que si progresaron, la secreción basal de insulina ya
se hallaba alterada en relación con el grado de resistencia a la
insulina; se hallaban por debajo del IC 95% mientras mantuvieron una NGT.
La progresión a la IGT y luego a la DM-2 se acompañó por disminuciones
pequeñas en la acción de la insulina y por disminuciones marcadas en la
secreción de insulina.
Este estudio detallado y
longitudinal demostró que en una población "destinada" a desarrollar
diabetes, el deterioro progresivo en la función de las células β es el
mayor determinante del desarrollo de la DM-2. Si bien en los individuos
que mantienen una NTG ya se detectan defectos tanto en la secreción como
en la acción de la insulina, es el deterioro en la función de las
células la que determina el progreso de la enfermedad.
Figura 3
Compensación inadecuada de las células por la resistencia a la
insulina (Weyer
C, et al.1999)
Niveles anormales plasmáticos de glucosa, insulina y glucagon en
la diabetes mellitus tipo 2
En realidad la situación es aún más compleja, ya que se sabe desde hace muchos
años que en la DM-2 no sólo hay anormalidades de la célula β, sino también de
las otras células del islote, principalmente de las células α, por lo que se
puede hablar de un trastorno del islote pancreático.
Luego de una comida que contiene carbohidratos, los sujetos normales responden
con un marcado aumento de la secreción de insulina y se observa una pequeña
elevación de la glicemia. Por el contrario, los pacientes con DM-2 muestran una
marcada elevación de la glicemia por encima de los niveles ya elevados
previamente, acompañada de una secreción de insulina notablemente reducida, en
comparación con los controles normales.
En esta misma situación de una comida que contiene carbohidratos, el hígado
normalmente deja de liberar glucosa a la sangre, efecto que depende de la
interrupción de la secreción de glucagon por las células α de los islotes. A
diferencia de los sujetos normales, los pacientes con DM-2 no dejan de
producir glucagon, en respuesta a una comida con carbohidratos (Müller, W.A.
et al. N. Engl J Med. 1970, 283: 109-115)
La Figura 4
muestra los resultados de un estudio para comparar los efectos de una comida de
carbohidratos sobre los niveles de insulina, glucagon y glucosa en personas con
NGT y en pacientes con DM-2.
Este estudio demuestra las respuestas defectuosas de las células α y β a los
niveles ambientales de glucosa en los pacientes con DM-2.
Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas tienden a ser superiores entre los
pacientes con DM-2
que entre los participantes con NGT, con aumentos inapropiados, más que la
supresión, en los niveles de glucagon. Mientras que la respuesta normal a la
administración de carbohidratos fue un aumento rápido y pronunciado en la
insulina plasmática, en los pacientes con DM-2
la respuesta no fue pronunciada y fue lenta.
Figura 4
La disfunción de los islotes pancreáticos resulta en una
insulina insuficiente y un glucagon elevado en la diabetes
mellitus tipo 2 (Müller WA, y col.
Abnormal alpha-cell function in diabetes.
N Engl J Med 1970;283:109-115.)
Los factores que contribuyen a elevados
niveles plasmáticos de glucosa en ayunas (GPA) observados en pacientes con DM-2
incluyen una utilización deficiente de glucosa y PHG aumentada. La utilización
alterada de la glucosa ocurre debido a la capacidad disminuida de los pacientes
con DM-2 para almacenar u oxidar la glucosa en el músculo debido a la actividad
deficiente de la insulina, lo cual, a su tiempo, reduce tanto la tasa de
aclaramiento metabólico de la glucosa como la conversión de cantidades excesivas
de glucosa en lactato.
La acción inadecuada de la insulina además
causa un flujo incrementado de sustratos que pueden ser transformados en glucosa
- glicerol y ácidos grasos libres - hacia el hígado, resultando en un aumento de
la gluconeogénesis (síntesis de glucosa).
Además, la secreción inadecuada de
glucagon induce una producción continua de glucosa, al estimular la
glucogenolisis (liberación de glucosa a partir del glucógeno, su forma
almacenada) y gluconeogénesis. Por lo tanto, en el hígado, la utilización
deficiente de la glucosa mediada por la insulina y la producción de glucosa
excesiva mediada por el glucagon producen el efecto combinado de aumentar la GPA
en la DM-2.
En personas con DM-2 con niveles de GPA <
140 mg/dl, la PHG en ayunas es menos evidente, mientras que la utilización
ineficaz de la glucosa y la supresión inadecuada del glucagon luego de las
comidas resultó en un ciclo de Cori anormal. En aquellos con GPA > 140 mg/dl, la
PHG en ayunas está aumentada, exacerbando aún más el problema. La línea negra
punteada en la Figura 5 marca el criterio diagnóstico de≥126 mg/dl para la GPA,
tal como lo define la Asociación Americana de Diabetes.
Figura 5
Utilización de la glucosa disminuida y producción hepática
de glucosa aumentada (Diabetes, Vol. 37,1988;667-687)
El rol del glucagon en la regulación de la
PHG fue investigado por Liljenquist y colegas. Se indujo una deficiencia
selectiva a de glucagon en hombres sanos, no obesos, que recibieron una infusión
de 0,9 mg/hs de somatostatina para suprimir la insulina endógena y el glucagon,
con el agregado de insulina regular de cerdo para recrear la secreción endógena
de insulina. La infusión de somatostatina resultó en una reducción en los
niveles plasmáticos de glucagon de > 50%, pero la infusión de insulina mantuvo
los niveles de insulina circulante a 10-14 uU/ml.
La Figura 6 muestra que, simultáneamente,
la PHG disminuyó un 75% y permaneció suprimida durante el resto del estudio.
Estos datos demuestran que la PHG basal es altamente dependiente del glucagon
circulante, cuya disminución puede producir una disminución sostenida en la PHG.
Figura 6
El glucagon de las células α es responsable del 75% de la
producción hepática de glucosa (Journal of Clinical
Investigation: Liljenquist JE, y col.)
El rol crítico de la disfunción de las
células en la DM-2 ha sido demostrado por Ward y colegas, quienes midieron la
respuesta aguda del glucagon a la arginina a cinco niveles plasmáticos de
glucosa en ocho participantes hombres, obesos, no diabéticos y en ocho pacientes
hombres con DM-2. A todos los niveles de glucosa, la respuesta del glucagon fue
significativamente mayor en los pacientes con DM-2 que en los participantes con NGT (p<0,05).
Mientras que en los participantes con NGT
se alcanzó una respuesta mínima del glucagon a un nivel de glucosa de
aproximadamente 460 mg/dl, no se observó dicha respuesta mínima en los pacientes
con DM-2. La respuesta del glucagon disminuyó continuamente a medida que los
niveles de glucosa aumentaban en el último grupo. Estos resultados sugieren que
la sensibilidad de las células a la glucosa puede estar disminuida en la DM-2 y
por lo tanto puede contribuir a la excesiva secreción de glucagon observada.
Un estudio realizado por Kelley y colegas
demostró que la supresión deficiente de la producción endógena de glucosa (PEG)
es el principal factor cuantitativo que conduce a la hiperglucemia postprandial
en la DM-2. Se administró a los participantes con NGT y los pacientes con DMT2 una
infusión de glucosa a las 5:00 am y una comida estandarizada a las 8:30 am, y se
realizaron mediciones del metabolismo cada 30 minutos durante 5 horas desde las
8:00 am. La supresión de la PEG se halló significativamente alterada (p<0,01) en
los pacientes con DM-2, más notoriamente en las primeras 2 horas luego de la
ingesta de la comida (Figura 7). Estos datos sugieren que la supresión ineficaz
de la PEG dificulta de manera competitiva la utilización de la glucosa por
tejidos sensibles a la insulina.
Figura 7
La supresión de la producción endógena de glucosa se halla
alterada en la diabetes mellitus tipo 2 (Metabolism, Vol. 43,
Kelley D, y col. Impaired postprandial glucose utilization in
non-insulin-dependent diabetes mellitus. pp 1549-1557)
El control glicémico
empeora a lo largo del tiempo
La DM-2 se caracteriza por un deterioro
constante del control de la glucosa debido a una disfunción progresiva de las
células β, y por lo tanto es cada vez más difícil lograr niveles de control de
la glucemia casi normales. Una revisión de datos de clamp hiperglicémico de
pacientes con tolerancia a la glucosa en un rango de NGT a IGT y DM-2, investigó
este deterioro en el control de la glucosa. Los pacientes con DM tuvieron los
niveles plasmáticos básales de glucosa más elevados, los cuales se mantuvieron a
10 mmol/l mediante clamp hiperglicémico en línea con los otros dos grupos
(Figura 8).
La respuesta de la insulina tanto de la
primera como de la segunda fase (10 minutos y 120 minutos luego del pinzamiento,
respectivamente) fue más baja en los pacientes con DM-2, seguidos por aquellos con IGT (Figura 8). Estos datos indican que la secreción de insulina se deteriora al
tiempo que la tolerancia a la glucosa se altera progresivamente.
Figura 8
La secreción de insulina se deteriora con la alteración
progresiva de la tolerancia a la glucosa (De Stumvoll M, y col.
Horm Metab Res, 2000;32:230-232.)
Actualmente, ningún tratamiento ha
demostrado prevenir el deterioro del control glicémico a lo largo del tiempo en
pacientes con DM-2. La Figura 9 muestra datos de 10 años del Estudio Prospectivo
en Diabetes de RU (UKPDS, UK Prospective Diabetes Study). Este incluyó pacientes
con DM-2 recientemente diagnosticada y con glucosa en ayunas elevada, pero sin
síntomas iniciales de hiperglucemia, que fueron tratados con insulina,
metformina, una sulfonilurea (clorpropamida o glibenclamida) o con manejo
convencional (principalmente, modificación dietaria).
Esto claramente demostró que durante
aproximadamente 1 año, las estrategias farmacológicas produjeron una disminución
en la HbA1c a niveles cercanos o dentro del rango normal. Sin embargo, el
control glicémico luego empezó a deteriorarse, de modo que todos los grupos
alcanzaron niveles de HbA1c > 8,0% hacia el Año 10.
Figura 9
El control glicémico empeora a lo largo del tiempo (Lancet: 352,
UKPDS. pp 854-865)
El UKPDS también reportó un deterioro en
el control glicémico a lo largo de un período de 6 años, pero demostró que esto
se acompañó por una disminución en los niveles plasmáticos de insulina,
indicando que la función de las células β se deteriora progresivamente
independientemente de la intervención (Figura 10). Existe algún indicio de que
la pérdida progresiva de la función de las células β, la cual apoyan los
resultados del UKPDS consistentes en la reducción plasmática de la insulina,
puede de hecho comenzar años antes de que se realice el diagnóstico de DM-2.
Figura
10 La función de las células β continúa deteriorándose
independientemente de la intervención en la diabetes mellitus
tipo 2 (Diabetes,44.1995;1249-1258)
Como conclusión, podemos decir que la DM-2
es un trastorno bihormonal caracterizado por una disminución en la secreción de
insulina y un aumento en la secreción de glucagon debido a la disfunción de las
células α y β. La resistencia a la insulina es la anormalidad subyacente. Los
agentes antidiabéticos tradicionales abordan varios aspectos de estos defectos,
enfocándose fuertemente en la resistencia a la insulina y el control de la
glucosa, pero no tratan la disfunción subyacente de las células del islote
pancreático y muestran una pérdida de su eficacia a lo largo del tiempo. Esto
resalta la importancia de desarrollar tratamientos novedosos que puedan
controlar de manera más efectiva los niveles de glucemia y reducir las
complicaciones asociadas con la DM-2.
