La
frecuente y simultánea presencia de
obesidad,
dislipidemias (aumento de
colesterol y/ o triglicéridos
en la sangre), diabetes e
hipertensión
arterial fue descrita inicialmente por Avogaro y
colaboradores en 1967. Dicha asociación fue subsecuentemente resaltada en
1977 por varios investigadores alemanes, Haller y colaboradores, así como
por Singer y colaboradores. Ellos acuñaron el término de "Síndrome
Metabólico" (SM) y describieron su asociación con la ateroesclerosis.
En
1988 Gerald Reaven, del Departamento de
Medicina, del Centro Médico de la Universidad de Stanford, describió la
asociación como "Síndrome X" y aunque inicialmente no incluyó la
obesidad abdominal, estableció que la insulino-resistencia era la causa
de estas anormalidades.
Posteriormente, en 1991, Ferrannini y colaboradores
describieron la misma asociación de anormalidades en este síndrome
cardiovascular y metabólico, como una consecuencia de insulino-resistencia y
concluyeron que el "Síndrome de insulino-resistencia" era el nombre apropiado
para esta condición. Sin embargo fue el grupo de Reaven en 1992, el que confirmó
la asociación de estas alteraciones metabólicas con la resistencia a la
insulina, inclusive en personas aparentemente sanas y delgadas.
Parecía entonces que "Síndrome metabólico, "Síndrome de
insulino-resistencia" y "Síndrome X" se referían a la misma asociación de
factores de riesgo asociados con aterosclerosis y cardiopatía isquémica
coronaria (CI).
De hecho, Meigs y colaboradores en 1997, hallaron que entre
sujetos no diabéticos del Estudio Framingham, una agrupación de factores de
riesgo incluyendo hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión arterial e
intolerancia a la glucosa (antes que hiperinsulinemia sola) caracterizaban el
síndrome de resistencia a la insulina subyacente.
El SM es muy común y afecta alrededor de un 44% de la
población de EE.UU. sobre los 50 años de edad, de acuerdo a los criterios del
NCEP. En contraste, la diabetes sin SM es
infrecuente (13% de los diabéticos). Los norteamericanos mayores de 50 años
de edad sin SM, independientemente de tener diabetes, tienen la más baja
prevalencia de CI (8,7% con diabetes; 7,5% con diabetes). Comparado con aquellos
con SM, las personas con diabetes sin SM no tienen un incremento en la
prevalencia de CI. Aquellos con SM sin diabetes tienen mayor
prevalencia de CI (13,9%) y aquellos tanto con SM y diabetes tienen la más alta
prevalencia de CI (19,2%) comparados con personas sanas.
El SM fue un significante predictor de prevalencia de CI
(Razón de probabilidad 2.07; 95% IC 1.66-2,59. Sin embargo, la presión
sanguínea, el HDL-colesterol y la diabetes, aunque no la presencia del SM fueron
significantes predictores multivariables de prevalencia de CI. La prevalencia de
CI se incrementó marcadamente con la presencia del SM.
El SM se identifica por la presencia, en un mismo paciente, de varios de los
problemas relacionados con un estado de resistencia a la insulina, de origen
genético, que probablemente es la principal causa del problema.
La fisiopatología de este síndrome permanece como sujeto de
continua controversia, aunque como se ha dicho, se sugiere una relación causal
con insulino-resistencia y/o adiposidad visceral. Al mismo tiempo, se ha hecho
cada vez más aparente que aun pequeños incrementos en los valores de glucosa en
ayunas o post-prandial (incluyendo alteración de la tolerancia glucosada o
alteración de la glucosa en ayunas) causa un incremento en el riesgo de
morbilidad y mortalidad cardiovascular.
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En el Estudio Prospectivo de Quebec, Lamarche y colaboradores
demostró que aun sin hiperglicemia, elevados niveles de insulina, LDL-colesterol
pequeñas densas y apolipoproteína B fueron asociadas con riesgo de CI.
En 1.999 la OMS publicó los criterios necesarios
para poder hacer el diagnóstico del SM que se enumeran en la Tabla
1. Se requiere la presencia al menos uno de los dos principales y
uno o mas de los restantes.
Tabla 1: Parámetros propuestos por la OMS para el diagnóstico
del Síndrome Metabólico. Se considera el diagnóstico si existe al menos uno de
los principales y al menos dos de los demás.
índice cintura/cadera >0.9/0.85 en Hombres/Mujeres y/o
IMC > 30 kg/m2
Microalbuminuria
Excreción en la primera orina
≥
30 mg/g
Desafortunadamente la prueba del clamp
hiperinsulinémico-euglicémico, a pesar de ser la prueba de oro para diagnosticar
la resistencia a la insulina, es muy compleja para ser empleada en la práctica
clínica. Por otro lado, la asociación entre microalbuminuria y resistencia a
la insulina, todavía sigue siendo cuestionada por varios expertos en el tema y
su contribución al SM no parece tener la misma importancia.
La mayor importancia del SM radica en que las
personas que lo padecen tienen un riesgo entre un 10 y un 20% de
desarrollar un evento coronario en un lapso de 10 años. De
acuerdo a los resultados de Alexander y colaboradores, el exceso de
prevalencia de CI atribuible al SM y/o diabetes fue de 37,4% en el
grupo con SM sin diabetes y de 50,3% en el grupo tanto con SM
como con diabetes.
Por ello
el Programa de Educación Nacional de Colesterol (NCEP, en inglés),
Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) proveyó
una definición del SM y lo incluyó como una entidad independiente en su tercera
versión en el año 2.001. Los criterios del NCEP son prácticos para el uso
clínico, ya que las variables que definen el SM son comúnmente evidenciables en
la práctica clínica.
El panel NCEP ATP III definió el Síndrome
Metabólico como la presencia de 3 ó más de los siguientes
determinantes de riesgo:
Incremento de la circunferencia
de la cintura abdominal:
>102 cm para los hombres
>88cm para las
mujeres
Triglicéridos séricos
aumentados: ≥150mg/dl
Bajo HDL colesterol:
<40 mg/dl en los hombres
<50 mg/dl en las mujeres
Presencia de hipertensión
arterial: ≥130/≥85 mmHg)
Glicemia en ayunas elevada :
≥110 mg/dl
Para el diagnóstico del SM como condición de
riesgo cardiovascular se ha adoptado un algoritmo más pragmático que
se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Algoritmo para el diagnóstico del síndrome metabólico. Se
requiere la suma de tres o más puntos que se basan en la presencia
de los siguientes factores:
Factor
Definición
Puntaje
Obesidad de predominio abdominal
Relación cintura/cadera > 0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres ó
IMC > 30 kg/m2
Glicemia ayunas
≥
110 mg/dl ó 2 horas post-carga de glucosa ≥
140 mg/dl)
2
Una razón posible para el exceso de prevalencia de CI
asociada con el SM es el efecto directo de la insulino-resistencia en el corazón
y las arterias. Es probable que la incrementada prevalencia sea mediada por
factores de riesgo conocidos. Además, todos los 5 criterios del SM son factores
de riesgo cardiovascular establecidos.
Sabemos que la presencia de múltiples factores de riesgo
confiere incremento en el riesgo, sin embargo, es incierto si el SM confiere
elevación del riesgo más allá de la suma de sus partes. El análisis
multivariable demostrado por Alexander y colaboradores podría sugerir que el
riesgo del SM es derivado de sus componentes individuales, especialmente del
HDL-colesterol y presión sanguínea. Sin embargo, al modelar el SM como el único
predictor de CI produce más de el doble de incremento del riesgo, comparado con
su ausencia y es una vía conveniente de encapsular un número de probados
factores de riesgo.
Se ha argumentado que el exceso de prevalencia de CI visto en
aquellos con diabetes es directamente asociado con la hiperglicemia. En el
estudio de Alexander y colaboradores, por el contrario se ha demostrado que el
SM es mucho más importante, sin incremento en la prevalencia de CI vista en
diabéticos en ausencia de SM. Aunque uno de los componentes del SM es la
hiperglicemia en ayunas y muchos de los sujetos en dicho estudio, con SM sin
diabetes podían haber tenido hiperglicemia en el rango no diabético, un modesto
incremento en la glucosa sola es improbable que cuente para el aumento del
riesgo de CI, ya que 1) la mayoría de personas diabéticas tenían diabetes tipo 2
y SM y 2) la mayoría de los individuos con alteración de la glucosa en ayunas
también tenían SM, similar a estudios previos, en los que se mostró un
incremento en la prevalencia de CI en aquellos con diabetes y alteración de la
glicemia en ayunas.
Es importante mencionar que los criterios de la NCEP para el SM no han sido
formalmente validados o estudiados. Ya que NHANES III fue un estudio
cruzado-seccional, no se puede inferir causalidad de dichas asociaciones. Esos
resultados deben ser considerados hipotéticos, lo cual requiere la realización
de estudios prospectivos entre diabéticos para demostrar si aquellos sin SM
tienen un menor riesgo cardiovascular que los que si lo tienen. Estudios más
recientes han demostrado que existe una epidemia continua de diabetes y obesidad
y sugieren que estos datos de NHANES III, aún ajustándolos, pueden subestimar la
prevalencia de diabetes y SM.
El SM también se considera como un factor de riesgo para el desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2. Es la condición que mas se acerca a la identificación
de aquellas personas que tienen una diabetes mellitus tipo 2
en la
etapa de normoglucemia, de acuerdo con la nueva clasificación de la diabetes mellitus
propuesta por la OMS.
Se han propuesto pruebas más sencillas para
medir resistencia a la insulina: La mayoría de los estudios poblacionales, han
utilizado la insulinemia basal y/o 2 horas post-carga de glucosa,
como marcador de resistencia a la insulina, con una sensibilidad y
una especificidad aceptables. El modelo homeostático, que consiste
en calcular la relación de la insulinemia y la glucemia medidas en
condiciones basales y ajustadas por una constante, también ha
adquirido bastante popularidad por su sencillez y exactitud.
Los cambios que ocurren en el SM a nivel de los lípidos (grasas)
comprometen al adipocito (célula grasa), donde la resistencia a la insulina da
lugar a una lipólisis (destrucción de grasas) descontrolada, que ocasiona un
aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, lo cual va a incrementar la
formación de triglicéridos (TG) y la producción de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) pequeñas y ricas en TG.
Como la lipoproteinlipasa, (LPL) la enzima que
destruye las lipoproteínas, no actúa
adecuadamente cuando hay resistencia a la insulina, la entrega de TG
se deriva hacia las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que a su
vez los intercambian por colesterol.
El resultado es que las lipoproteínas intermedias
(IDL) se enriquecen con colesterol y se terminan transformando en
lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, mientras que
las HDL ricas en TG se degradan más rápido en el hígado, razón por
la cual cuando aumentan los TG, generalmente bajan las HDL.
Las LDL pequeñas y densas son mas aterogénicas
que las normales (tienen menos afinidad por su receptor natural y son
mas susceptibles a la oxidación). Algunos investigadores han
cuestionado el papel de la resistencia hepática a la insulina y de
la LPL como causantes del exceso de VLDL pequeñas y proponen como
mecanismo alterno un aumento de la producción hepática de ApoB100
originado en el incremento de los ácidos grasos de cadena larga
provenientes de la grasa intra-abdominal que sería la principal
responsable de la resistencia a la insulina.
El papel de la obesidad todavía se discute. Aunque se ha incorporado
como parte del SM y ciertamente se asocia tanto con resistencia a la
insulina como con cada unos de sus componentes, se considera que la
obesidad actúa como detonador, porque al empeorar la resistencia,
aparecen sus manifestaciones clínicas, especialmente cuando es de
predominio abdominal.
La asociación entre resistencia a la insulina y la
hipertensión
arterial (HTA) no se observa en todas las razas y apenas se puede identificar
en menos del 50% de los hipertensos esenciales. Esto se explica
principalmente porque la hiperinsulinemia tiene un efecto
retenedor de sodio y sensibilizador de la acción de las
catecolaminas, pero probablemente se requiere que el endotelio
vascular, la capa interna de los vasos sanguíneos, no funcione
adecuadamente.
La resistencia a la insulina también se asocia con
hiperuricemia
(elevación del ácido úrico) por interferir con la eliminación renal
del ácido úrico y con
alteración de los mecanismos fibrinolíticos, los cuales son los
encargados de disolver los coágulos, de los cuales la
elevación del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) es la
manifestación mas frecuente.
Para que una persona con resistencia a la insulina desarrolle un
trastorno de la
glicemia, no basta con estar sometida a cambios del
estilo de vida y al aumento de peso. Se requiere además que tenga un
defecto en la producción de insulina por la célula beta pancreática,
que probablemente tiene también un origen genético.
Cuando la demanda de insulina aumenta por el
empeoramiento de la resistencia a la insulina y las células beta
fallan en incrementar su producción, sobreviene la diabetes.
Recientemente se ha demostrado que la producción
endógena de glucosa, probablemente secundaria a la resistencia
hepática a la insulina, también juega un papel importante en las
fases iniciales. Cuando una persona ya tiene alteraciones de la
glucemia, probablemente estamos diagnosticando el SM en una fase
tardía. Su diagnóstico temprano es una indicación para un manejo
preventivo mediante cambios terapéuticos en el estilo de vida, con
reducción del peso.
Aún quedan por resolver muchos interrogantes, especialmente los
referentes a la génesis de la resistencia a la insulina a
nivel molecular.
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