Los efectos vasculares y gastrointestinales de los AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales (tAINEs), no están bien caracterizadas, en particular en los pacientes con mayor riesgo de la enfermedad vascular. El objetivo del trabajo fue proporcionar dicha información a través del meta-análisis de ensayos aleatorios.

Los AINEs se encuentran entre los fármacos más utilizados en el mundo. Se utilizan principalmente para tratar el dolor, pero su uso a largo plazo está limitado por graves efectos secundarios gastrointestinales.

Los AINE inhiben las dos formas reconocidas de ciclooxigenasa [COX], es decir, la COX-1 y COX-2. Dado que los efectos analgésicos y anti-inflamatorios de los AINEs están mediados por la inhibición de la COX-2, y sus efectos secundarios gastrointestinales principalmente por la inhibición de la COX-1, los AINEs que inhiben selectivamente la COX-2 pueden reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en comparación con otros AINEs.

Varios de estos fármacos COX-2 selectivos (conocidos colectivamente como coxibs) fueron desarrollados en la década de 1990, y los primeros ensayos que compararon coxibs frente a los AINEs tradicionales (tAINEs) parecían confirmar que los coxibs, a dosis con una eficacia analgésica similar tenían menos toxicidad gastrointestinal. Desafortunadamente, sin embargo, los ensayos controlados con placebo posteriores también mostraron de manera inequívoca que los coxibs se asociaron con un mayor riesgo de eventos vasculares aterotrombóticos.

Poco después de que estos ensayos placebo-controlados fueron reportados, un meta-análisis de ensayos aleatorios que compararon un coxib versus placebo o un coxib frente tAINEs indicaron que algunos tAINEs también podrían tener efectos adversos en eventos aterotrombóticos, pero que estos riesgos podrían depender del grado y duración de la supresión de la COX-1 plaquetaria.

En estos análisis, altas dosis de naproxen (generalmente 500 mg dos veces al día), que es el único entre los regímenes de AINEs en ser capaz de inducir la supresión casi completa de la biosíntesis de tromboxano plaquetario durante las 12 horas de intervalo de dosificación de 12-h en algunos individuos, no pareciera incrementar el riesgo de aterotrombosis, pero otros regímenes de tAINEs a altas dosis, con sólo efectos transitorios sobre la COX-1 plaquetaria se asociaron con un pequeño pero definitivo riesgo vascular.

Hallazgos similares han surgido en los estudios observacionales no aleatorios de AINEs. La Administración de Alimentos y Drogas de EE.UU. requiere que los insertos en las cajas de las características del producto de todos los AINEs tengan una advertencia acerca de los riesgos de las enfermedades cardiovasculares, mientras que el Comité de la Agencia Europea de Medicamentos para Productos Medicinales de Uso Humano decidió que los coxibs (pero no tAINEs) deberían estar contraindicados en pacientes con enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular, y utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria.

Dado que los ensayos aleatorios evitan el sesgo de selección, podrían proporcionar estimaciones más fiables del tamaño, el momento y la gravedad de los riesgos cardiovasculares moderados de los regímenes de AINEs que los estudios observacionales (que son más adecuados para la detección de efectos de gran tamaño). En consecuencia, se inició un meta-análisis colaborativo de los datos individuales de los participantes (o, en su defecto, los datos tabulares) de ensayos aleatorios de AINEs. El principal objetivo fue caracterizar y cuantificar los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales de determinados regímenes de AINEs entre los diferentes tipos de pacientes, especialmente aquellos con mayor riesgo de enfermedad vascular.

Se realizó un metanálisis de 280 ensayos de AINEs versus placebo (124.513 participantes, 68.342 personas-año) y 474 ensayos de un AINE versus otro AINE (229.296 participantes, 165.456 personas-año). Los resultados principales fueron los eventos vasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular), eventos coronarios mayores (infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria), accidente cerebrovascular, mortalidad, insuficiencia cardíaca, y las complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, obstrucción o sangrado).

Los autores encontraron que eventos vasculares mayores fueron incrementados en un tercio por un coxib ([RR] 1,37, 95% CI 1,14-1,66; p=0·0009) o diclofenac (1,41, 1,12 - 1,78, p = 0,0036), principalmente debido a un aumento de los eventos coronarios mayores (coxibs 1,76, 1,31 -2,37, p = 0,0001; diclofenac 1,70, 1,19 - 2,41, p = 0,0032). En comparación con el placebo, encontraron que de 1.000 pacientes asignados a un coxib o diclofenac durante un año, 3 tendrían eventos vasculares mayores, 1 de ellos mortal.

Efectos del diclofenac en eventos vasculares mayores, falla cardíaca, mortalidad causa específica y complicaciones gastrointestinales superiores

El ibuprofeno también se asoció con un riesgo significativamente mayor de eventos coronarios mayores (2,22, 1,10 -4,48, p = 0,0253), pero no los eventos vasculares mayores (1,44, 0,89 -2,33). El naproxen no aumentó significativamente los eventos vasculares mayores (0,93, 0,69 -1,27).

Efectos del ibuprofeno en eventos vasculares mayores, falla cardíaca, mortalidad causa específica y complicaciones gastrointestinales superiores

Efectos del naproxen en eventos vasculares mayores, falla cardíaca, mortalidad causa específica y complicaciones gastrointestinales superiores

La muerte vascular fue significativamente mayor con los coxibs (1,58, IC 1,00 -2,49 99%, p = 0,0103) y el diclofenac (1,65, 0,95 -2,85, p = 0,0187), y aumentada no significativamente por ibuprofeno (1,90, 0,56 -6,41, p = 0,17), pero no por el naproxen (1,08, 0,48 -2,47, p = 0,80).

Los efectos proporcionales de eventos vasculares mayores eran independientes de las características iniciales, incluyendo el riesgo vascular. El riesgo de insuficiencia cardiaca casi se duplicó con todos los AINEs. Todos los regímenes de AINEs aumentaron las complicaciones gastrointestinales superiores (coxibs 1,81, 1,17 -2,81, p = 0,0070; diclofenac 1,89, 1,16 -3,09, p = 0,0106; ibuprofeno 3,97 , 2,22 -7,10, p <0,0001; 4,22 y el naproxen, 2.71 -6,56, p <0,0001).

Según dijo el autor principal, el profesor Colin Baigent, FFPH, de la Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos y la Unidad de Estudios Epidemiológicos de la Universidad de Oxford, Reino Unido, "Mientras que los AINEs aumentan el riesgo vascular y gastrointestinal en un grado variable, diclofenac a dosis alta, y, posiblemente, el ibuprofeno, son comparables a los de los coxibs, mientras que el naproxen a dosis alta se asoció con un menor riesgo vascular que otros AINEs, nuestros análisis indican que los efectos de diferentes regímenes en pacientes concretos se pueden predecir, lo que puede ayudar a los médicos que eligen entre las diferentes alternativas de regímenes de AINEs a sopesar qué tipo de AINE es más seguro en diferentes pacientes".