Por lo tanto, la resistencia a la insulina en el contexto de la disfunción progresiva de los islotes resulta en una excesiva PGH en ayunas y postprandial y por lo tanto, en hiperglucemia. En el Estudio de Dieta de Belfast, en el que se siguió a largo plazo a pacientes con DM-2 tratados inicialmente sólo con dieta, se demostró que mientras que la resistencia a la insulina permanecía constante, la función de las células β declinaba en el transcurso del tiempo en la mayor parte de los pacientes (Levy, J. et al. Diabet Med. 1998, 15:290-296). Por lo tanto, es esta falla progresiva la que obliga a agregar constantemente tratamiento para alcanzar el objetivo terapéutico de control glicémico. Los resultados del estudio ADOPT demuestran que ninguna de las principales opciones terapéuticas tradicionales (sulfonilureas: glibenclamida, metformina y glitazonas: rosiglitazona) evita la falla progresiva de las células β, ya que el control glicémico de acuerdo con el nivel de HbA1C se deterioró constantemente durante el estudio (Kahn, S.S. et al. N. Engl J. Med: 2006, 355: 2427-2443) El hecho de que el deterioro de las células β es un factor determinante del desarrollo de la DM-2 fue demostrado en un estudio longitudinal por Weyer y colegas. La secreción y la acción de la insulina fueron medidas repetidamente en los Indios Pima mientras progresaban de tolerancia a la glucosa normal (NGT), pasando por la IGT hasta la diabetes evidente.
Niveles anormales plasmáticos de glucosa, insulina y glucagon en la diabetes mellitus tipo 2 En realidad la situación es aún más compleja, ya que se sabe desde hace muchos años que en la DM-2 no sólo hay anormalidades de la célula β, sino también de las otras células del islote, principalmente de las células α, por lo que se puede hablar de un trastorno del islote pancreático. Luego de una comida que contiene carbohidratos, los sujetos normales responden con un marcado aumento de la secreción de insulina y se observa una pequeña elevación de la glicemia. Por el contrario, los pacientes con DM-2 muestran una marcada elevación de la glicemia por encima de los niveles ya elevados previamente, acompañada de una secreción de insulina notablemente reducida, en comparación con los controles normales. En esta misma situación de una comida que contiene carbohidratos, el hígado normalmente deja de liberar glucosa a la sangre, efecto que depende de la interrupción de la secreción de glucagon por las células α de los islotes. A diferencia de los sujetos normales, los pacientes con DM-2 no dejan de producir glucagon, en respuesta a una comida con carbohidratos (Müller, W.A. et al. N. Engl J Med. 1970, 283: 109-115)
La Figura 4
muestra los resultados de un estudio para comparar los efectos de una comida de
carbohidratos sobre los niveles de insulina, glucagon y glucosa en personas con
NGT y en pacientes con DM-2. Este estudio demuestra las respuestas defectuosas de
las células α y β a los niveles ambientales de glucosa en los pacientes con DM-2.
Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas tienden a ser superiores entre los
pacientes con DM-2 que entre los participantes con NGT, con aumentos inapropiados,
más que la supresión, en los niveles de glucagon. Mientras que la respuesta
normal a la administración de carbohidratos fue un aumento rápido y pronunciado
en la insulina plasmática, en los pacientes con DM-2 la respuesta no fue
pronunciada y fue lenta.
Los factores que contribuyen a elevados niveles plasmáticos de glucosa en ayunas (GPA) observados en pacientes con DM-2 incluyen una utilización deficiente de glucosa y PHG aumentada. La utilización alterada de la glucosa ocurre debido a la capacidad disminuida de los pacientes con DM-2 para almacenar u oxidar la glucosa en el músculo debido a la actividad deficiente de la insulina, lo cual, a su tiempo, reduce tanto la tasa de aclaramiento metabólico de la glucosa como la conversión de cantidades excesivas de glucosa en lactato. La acción inadecuada de la insulina además causa un flujo incrementado de sustratos que pueden ser transformados en glucosa - glicerol y ácidos grasos libres - hacia el hígado, resultando en un aumento de la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). Además, la secreción inadecuada de glucagon induce una producción continua de glucosa, al estimular la glucogenolisis (liberación de glucosa a partir del glucógeno, su forma almacenada) y gluconeogénesis. Por lo tanto, en el hígado, la utilización deficiente de la glucosa mediada por la insulina y la producción de glucosa excesiva mediada por el glucagon producen el efecto combinado de aumentar la GPA en la DM-2. En personas con DM-2 con niveles de GPA < 140 mg/dl, la PHG en ayunas es menos evidente, mientras que la utilización ineficaz de la glucosa y la supresión inadecuada del glucagon luego de las comidas resultó en un ciclo de Cori anormal. En aquellos con GPA > 140 mg/dl, la PHG en ayunas está aumentada, exacerbando aún más el problema. La línea negra punteada en la Figura 5 marca el criterio diagnóstico de≥126 mg/dl para la GPA, tal como lo define la Asociación Americana de Diabetes.
El rol del glucagon en la regulación de la PHG fue investigado por Liljenquist y colegas. Se indujo una deficiencia selectiva a de glucagon en hombres sanos, no obesos, que recibieron una infusión de 0,9 mg/hs de somatostatina para suprimir la insulina endógena y el glucagon, con el agregado de insulina regular de cerdo para recrear la secreción endógena de insulina. La infusión de somatostatina resultó en una reducción en los niveles plasmáticos de glucagon de > 50%, pero la infusión de insulina mantuvo los niveles de insulina circulante a 10-14 uU/ml. La Figura 6 muestra que, simultáneamente, la PHG disminuyó un 75% y permaneció suprimida durante el resto del estudio. Estos datos demuestran que la PHG basal es altamente dependiente del glucagon circulante, cuya disminución puede producir una disminución sostenida en la PHG.
El rol crítico de la disfunción de las células en la DM-2 ha sido demostrado por Ward y colegas, quienes midieron la respuesta aguda del glucagon a la arginina a cinco niveles plasmáticos de glucosa en ocho participantes hombres, obesos, no diabéticos y en ocho pacientes hombres con DM-2. A todos los niveles de glucosa, la respuesta del glucagon fue significativamente mayor en los pacientes con DM-2 que en los participantes con NGT (p<0,05). Mientras que en los participantes con NGT se alcanzó una respuesta mínima del glucagon a un nivel de glucosa de aproximadamente 460 mg/dl, no se observó dicha respuesta mínima en los pacientes con DM-2. La respuesta del glucagon disminuyó continuamente a medida que los niveles de glucosa aumentaban en el último grupo. Estos resultados sugieren que la sensibilidad de las células a la glucosa puede estar disminuida en la DM-2 y por lo tanto puede contribuir a la excesiva secreción de glucagon observada. Un estudio realizado por Kelley y colegas demostró que la supresión deficiente de la producción endógena de glucosa (PEG) es el principal factor cuantitativo que conduce a la hiperglucemia postprandial en la DM-2. Se administró a los participantes con NGT y los pacientes con DMT2 una infusión de glucosa a las 5:00 am y una comida estandarizada a las 8:30 am, y se realizaron mediciones del metabolismo cada 30 minutos durante 5 horas desde las 8:00 am. La supresión de la PEG se halló significativamente alterada (p<0,01) en los pacientes con DM-2, más notoriamente en las primeras 2 horas luego de la ingesta de la comida (Figura 7). Estos datos sugieren que la supresión ineficaz de la PEG dificulta de manera competitiva la utilización de la glucosa por tejidos sensibles a la insulina.
El control glicémico empeora a lo largo del tiempo La DM-2 se caracteriza por un deterioro constante del control de la glucosa debido a una disfunción progresiva de las células β, y por lo tanto es cada vez más difícil lograr niveles de control de la glucemia casi normales. Una revisión de datos de clamp hiperglicémico de pacientes con tolerancia a la glucosa en un rango de NGT a IGT y DM-2, investigó este deterioro en el control de la glucosa. Los pacientes con DM tuvieron los niveles plasmáticos básales de glucosa más elevados, los cuales se mantuvieron a 10 mmol/l mediante clamp hiperglicémico en línea con los otros dos grupos (Figura 8). La respuesta de la insulina tanto de la primera como de la segunda fase (10 minutos y 120 minutos luego del pinzamiento, respectivamente) fue más baja en los pacientes con DM-2, seguidos por aquellos con IGT (Figura 8). Estos datos indican que la secreción de insulina se deteriora al tiempo que la tolerancia a la glucosa se altera progresivamente.
Actualmente, ningún tratamiento ha demostrado prevenir el deterioro del control glicémico a lo largo del tiempo en pacientes con DM-2. La Figura 9 muestra datos de 10 años del Estudio Prospectivo en Diabetes de RU (UKPDS, UK Prospective Diabetes Study). Este incluyó pacientes con DM-2 recientemente diagnosticada y con glucosa en ayunas elevada, pero sin síntomas iniciales de hiperglucemia, que fueron tratados con insulina, metformina, una sulfonilurea (clorpropamida o glibenclamida) o con manejo convencional (principalmente, modificación dietaria). Esto claramente demostró que durante aproximadamente 1 año, las estrategias farmacológicas produjeron una disminución en la HbA1c a niveles cercanos o dentro del rango normal. Sin embargo, el control glicémico luego empezó a deteriorarse, de modo que todos los grupos alcanzaron niveles de HbA1c > 8,0% hacia el Año 10.
El UKPDS también reportó un deterioro en el control glicémico a lo largo de un período de 6 años, pero demostró que esto se acompañó por una disminución en los niveles plasmáticos de insulina, indicando que la función de las células β se deteriora progresivamente independientemente de la intervención (Figura 10). Existe algún indicio de que la pérdida progresiva de la función de las células β, la cual apoyan los resultados del UKPDS consistentes en la reducción plasmática de la insulina, puede de hecho comenzar años antes de que se realice el diagnóstico de DM-2.
Como conclusión, podemos decir que la DM-2 es un trastorno bihormonal caracterizado por una disminución en la secreción de insulina y un aumento en la secreción de glucagon debido a la disfunción de las células α y β. La resistencia a la insulina es la anormalidad subyacente. Los agentes antidiabéticos tradicionales abordan varios aspectos de estos defectos, enfocándose fuertemente en la resistencia a la insulina y el control de la glucosa, pero no tratan la disfunción subyacente de las células del islote pancreático y muestran una pérdida de su eficacia a lo largo del tiempo. Esto resalta la importancia de desarrollar tratamientos novedosos que puedan controlar de manera más efectiva los niveles de glucemia y reducir las complicaciones asociadas con la DM-2.
Vea también:
Última actualización: agosto 01, 2010 |
En
individuos sanos, las hormonas clave para el control glicémico - glucagon e
insulina- son secretadas de manera contrarregulatoria por las células y de los
islotes pancreáticos, respectivamente. La insulina actúa con el fin de
incrementar la captación de glucosa por parte de la célula y por lo tanto, para
disminuir los niveles plasmáticos de glucosa, mientras que la actividad del
glucagon aumenta los niveles de glucosa plasmática al incrementar la producción
hepática de glucosa (PHG) y la gluconeogénesis. Un aumento en las
concentraciones plasmáticas de glucosa condiciona tanto la secreción de insulina
como la supresión de la secreción de glucagon, creando un balance que sirve para
mantener la homeostasis normal de la glucosa.
