A pesar de la elevada tasa de morbilidad y
mortalidad atribuible a la hipertensión, el
control permanece subóptimo. Además de
varias intervenciones no farmacológicas
eficaces, muchas personas requieren
medicamentos antihipertensivos para reducir
la presión arterial y con frecuencia
requieren varios medicamentos simultáneos.
Entre los más comunes de las muchas opciones
en el tratamiento antihipertensivo, son los
dirigidos a la inhibición del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
entre los cuales se incluyen los inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECA) y los bloqueadores de los receptores
de la angiotensina II (ARA-II).
Aunque los médicos consideran a los IECA y a los ARA-II equivalentes en eficacia, no está claro si esto es apropiado. Por ejemplo, los IECA no bloquean completamente la producción de angiotensina II, debido a otras enzimas convertidoras no afectadas por ellos. Además, los IECA se asocian con conocidos efectos adversos no compartidos por los ARA-II, como la tos (incidencia estimada de 5% a 20%) y el fenómeno posiblemente relacionado de angioedema (incidencia estimada de 0,1% a 0,2%).
Ambos IECA y ARA-II son muy eficaces en la reducción de la presión arterial entre los pacientes con hipertensión esencial, tienen efectos similares sobre el control de la presión arterial, y que los inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de la tos que los ARA II.
No hay efectos diferenciales consistentes entre ambos grupos (pocos estudios informaron resultados a largo plazo), incluyendo la muerte, eventos cardiovasculares, la calidad de vida, tasa de uso de un solo agente antihipertensivo, los niveles de lípidos, la progresión a la diabetes, la masa ventricular izquierda o función y la enfermedad renal.
Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) son fármacos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial (HTA).
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un importante papel en la regulación de la presión arterial. La activación patológica del SRAA y el aumento de los valores tisulares de angiotensina II (A-II) participan en la génesis de numerosos procesos cardiovasculares que aumentan la morbimortalidad del paciente, tales como la hipertensión arterial (HTA), la hipertrofia cardiaca, el remodelado cardiovascular, la nefropatía diabética, la cardiopatía isquémica o la insuficiencia cardiaca y renal.
Las acciones fisiopatológicas de la A-II son consecuencia de su interacción con receptores específicos localizados en la superficie de la membrana de las células blanco, de los cuales hoy sabemos que existen, al menos, 2 tipos de receptores, denominados AT1 y AT2. Los receptores AT1 se distribuyen por todos los tejidos del adulto, en particular, en el corazón, los vasos, el riñón, el endotelio y el sistema nervioso central. Los AT2 en el adulto sano se encuentran en pequeñas cantidades en el riñón, las adrenales, el corazón, el cerebro, el útero y el testículo.
También se ha descrito la existencia de receptores AT3, activados por la angiotensina III y receptores AT4, activados por la angiotensina IV en células endoteliales y musculares lisas vasculares, adrenales, el sistema nervioso central, el corazón y el riñón. Aunque la función de los receptores AT4 no es bien conocida, participan en la regulación del flujo cerebral y en procesos de aprendizaje.
El hallazgo de que las principales acciones fisiopatológicas de la A-II están mediadas mediante la estimulación de los receptores AT1 fue la base para el desarrollo de fármacos capaces de bloquear específicamente estos receptores (antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II]).
Los ARA-II son una excelente opción en el tratamiento de la HTA, la insuficiencia cardiaca y la nefropatía de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sin embargo, ante el número progresivamente creciente de ARA-II ya comercializados (fig. 1) o en fase de desarrollo clínico cabe preguntarse si existen diferencias entre ellos que permitan su selección ante un paciente determinado.
Mecanismo de acción:
Los ARA-II producen un bloqueo competitivo y selectivo de los receptores AT1, inhibiendo las acciones de la A-II mediadas por éstos, independientemente de cuál sea su vía de síntesis. Su afinidad por los receptores AT1 es 10.000-30.000 veces mayor que por los AT2, por lo que a concentraciones fisiológicas no bloquean a los AT2.
En presencia de un ARA-II, la A-II sintetizada puede estimular los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados y cuya expresión, además, puede haberse incrementado tras el bloqueo de los receptores AT1.
La estimulación de los receptores AT2 producen:
1. Aumento de la liberación de óxido nítrico (NO), bradicinina y prostanglandinas (PGE2, PGI2), que presentan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. Es decir, que la estimulación de los receptores AT2 produce una respuesta vasodilatadora que se opone a la vasoconstricción mediada por la estimulación de los receptores AT1.
2. Inhibición del crecimiento y la proliferación de células musculares cardiacas y lisas vasculares y endoteliales, induciendo la apoptosis de los fibroblastos y activando diversas colagenasas. Estos efectos antiproliferativos, disminuyen la fibrosis cardiovascular y el remodelado cardiaco, así como la formación de neoíntima en respuesta a la lesión vascular.
3. Vasodilatación de la arteriola aferente glomerular, participando en la reabsorción tubular proximal de Na. Por tanto, cuando se administra un ARA-II se produce una vasodilatación de la arteriola aferente (AT2) y de la eferente (AT1) que explica por qué, a diferencia de los IECA, los ARA-II no modifican la tasa de filtración glomerular.
4. Regulación de la activación del SRAA a través de la inhibición de la síntesis de renina.
Figura 1: Estructura química de diversos antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Diferencias entre los distintos ARA-II
Desde un punto de vista farmacológico, las diferencias existentes entre los distintos ARA-II podrían ser: a) farmacodinámicas, que incluyen diferencias en su estructura, potencia, tipo de bloqueo, mecanismo de acción y efectividad clínica, y b) farmacocinéticas.
1. Diferencias estructurales. Los ARA-II pertenecen a 2 grupos químicos (fig. 1): a) bifeniltetrazoles, entre los que se incluyen losartán, valsartán, irbesartán y candesartán, y b) no bifeniltetrazoles, que incluyen eprosartán y telmisartán. Candesartán cilexetil y olmesartán medoxomilo son profármacos que se convierten durante el proceso de absorción en candesartán y olmesartán, respectivamente, mientras que losartán es un fármaco activo que se convierte en un metabólito activo.
2. Diferencias en potencia y de selectividad. Estudios de fijación realizados en membranas de distintos tejidos permiten analizar la potencia de los ARA-II para desplazar a la A-II de su lugar de unión a los receptores AT1 (Ki) y para inhibir en un 50% la amplitud de la respuesta vasoconstrictora en preparaciones vasculares aisladas (CI50). Como muestra la tabla 2, existen importantes variaciones en la potencia de los ARA-II, que explican las marcadas diferencias en las dosis efectivas de estos fármacos. En cualquier caso, su afinidad por el receptor AT1 se encuentra en el rango nanomolar, lo que confirma la gran potencia de los ARA-II para bloquear la unión de la A-II a sus receptores AT1.
Figura 2: Distintos tipos de curvas dosis-respuesta de la angiotensina II de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II
3. Diferencias
en el tipo de bloqueo. En arterias aisladas,
la adición de concentraciones crecientes de
A-II al medio de incubación estimula los
receptores AT1 y produce una respuesta
vasoconstrictora que nos permite construir
una curva dosis-respuesta (CDR)
característica.
Si tras incubar las arterias con un ARA-II repetimos la CDR, podemos ver que las curvas adoptan 3 morfologías bien distintas (fig. 2). En presencia de dosis crecientes de losartán, eprosartán y telmisartán se produce un desplazamiento progresivo de la CDR de la A-II hacia la derecha, pero no se modifica la pendiente de las CDR y la A-II sigue produciendo una respuesta vasoconstrictora máxima. Estas características indican que estos fármacos se comportan como antagonistas competitivos y reversibles que presentan una rápida velocidad de disociación del receptor AT1 (tabla 2), ya que si eliminamos el fármaco del medio de incubación la A-II vuelve a producir su respuesta máxima al cabo de unos 15 min.
En presencia de candesartán u olmesartán se observa como a medida que aumenta su concentración en el medio de incubación se produce una progresiva reducción del efecto máximo de la A-II y un desplazamiento de las CDR hacia abajo y hacia la derecha, de tal forma que la respuesta vasoconstrictora de la A-II se bloquea por completo. Si ahora eliminamos el fármaco y adicionamos A-II al medio de incubación, es necesario que transcurran varias horas para que la respuesta vasoconstrictora de la A-II vuelva a alcanzar su máximo.
Ello indica que el candesartán se une con una alta afinidad por el receptor AT1, pero se disocia del mismo muy lentamente. Los restantes ARA-II, producen un desplazamiento progresivo de la CDR de la A-II hacia la derecha sin modificar su pendiente, pero a la respuesta máxima de la A-II disminuye en un 30-50%.
Estas distintas morfologías se deben a la diferencias en la velocidad con la que cada ARA-II se disocia del receptor. Como se muestra en la tabla 2, la velocidad de disociación del losartán de los receptores AT1 es de 2,5 min, por lo que al añadir concentraciones crecientes de A-II se establece rápidamente un nuevo estado de equilibrio y se alcanza la respuesta máxima. En el otro extremo está candesartán, que se disocia muy lentamente (> 2 h), mientras que otros fármacos (valsartán e irbesartán) ocupan una situación intermedia.
Teóricamente, un ARA-II que se libere muy lentamente del receptor AT1 tendría más posibilidades de controlar la presión a lo largo de las 24 h y tras la supresión del tratamiento permitiría que la presión arterial se recupere más lentamente que los ARA-II que se disocian muy rápidamente, aspectos que se han demostrado en modelos experimentales.
Diferencias en la efectividad clínica antihipertensiva entre los ARA-II
En pacientes hipertensos, los ARA-II
disminuyen las resistencias vasculares
periféricas y la presión arterial y su
efecto antihipertensivo depende de los
valores tensionales previos al tratamiento;
es tanto más marcado cuanto mayores sean
éstos y en pacientes con hiponatremia,
secundaria a restricción dietética de sodio
o a la administración de altas dosis de
diuréticos tiazídicos o del asa, pero no
guarda relación con la edad y el sexo del
paciente.
La disminución de la presión arterial alcanza su efecto máximo al cabo de 2-4 h y valores estables al cabo de 4-6 semanas. Todos los ARA-II presentan un índice pico/valle (T/P) > 0,53 (tabla 2), lo que indica que controlan la presión arterial a lo largo de 24 h tras la administración de una dosis diaria. Su efecto antihipertensivo no se acompaña de taquicardia refleja o de cambios en el volumen por minuto, no aparece tolerancia en tratamientos crónicos y no producen HTA de rebote tras suspender bruscamente el tratamiento.
En pacientes con HTA leve-moderada, los ARA-II revierten la hipertrofia ventricular y el remodelado vascular. Así, el tratamiento durante 1 año con losartan mejora la función endotelial y revierte el remodelado arteriolar (aumenta los diámetros interno y externo vascular y disminuye el cociente media/luz y la rigidez vascular). En pacientes con cardiopatía isquémica, los ARA-II mejoran la disfunción endotelial y la dilatación coronaria inducida por el aumento del flujo sanguíneo, lo que se ha atribuido al aumento de la disponibilidad de NO.
Los ARA-II no modifican el perfil lipídico, los valores plasmáticos de glucosa, insulina, potasio o creatinina y no producen retención hidrosalina, depresión, alteraciones del sueño o disfunción sexual. Aumentan los valores plasmáticos y tisulares de renina, A-I y A-II, y disminuyen los de vasopresina, pero apenas si modifican los valores plasmáticos de aldosterona, lo que confirma que su secreción está modulada por rutas independientes de la A-II. También normalizan el tono noradrenérgico, efecto que puede acompañarse de una disminución en los valores de catecolaminas circulantes.
Su asociación con tiazidas o diuréticos de asa, que activan el SRAA, aumenta la potencia antihipertensiva de cada fármaco por separado y además, permite contrarrestar la hipopotasemia producida por estos diuréticos.
En estudios comparativos su efectividad es similar a la de los IECA (captopril, enalapril, lisinopril), bloqueadores beta (atenolol), antagonistas del calcio (amlodipino, felodipino, nifedipino Oros) y tiacidas (hidroclorotiacida).
Diversos ensayos clínicos han demostrado que candesartán, irbesartán, olmesartán y telmisartán son más efectivos que el losartán para reducir la presión arterial.
Dos metaanálisis han analizado las posibles diferencias en la actividad antihipertensiva de los ARA-II con resultados contradictorios. Mientras que un metaanálisis de 43 estudios concluía que todos los ARA-II presentan una similar eficacia antihipertensiva, otro estudio que analizaba estudios comparativos entre ARA-II concluía que candesartán e irbesartán eran antihipertensivos más efectivos que losartán; además, mientras que los efectos del candesartán persistían claramente más allá de 24 h, los del losartán disminuían rápidamente. Otros hallazgos que avalan la posible existencia de diferencias en el efecto antihipertensivo de los ARA-II son que no todos ellos muestran un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis y la existencia de diferencias en el valor del índice T/P (tabla 2).
Son necesarios datos con técnicas más fidedignas de medida de la PA como la automedida de la PA (AMPA) y, sobre todo, con monitorización ambulatoria de la PA (MAPA). Por último y no menos importante, se requieren estudios de costo-eficacia. Los IECA son fármacos de menor costo económico con respecto a los ARA II pero son necesarios estudios de costo-eficacia que valoren, entre otras, variables como el mantenimiento en el tiempo de los tratamientos en relación con su tolerabilidad. Los ARA II son fármacos con un perfil de tolerabilidad más favorable pero de un coste económico más alto, por lo que son necesarios estudios de coste-eficacia que tengan en cuenta estas variables.
Un estudio de metaanálisis publicado en abril 2012, realizó un análisis combinado de 20 ensayos de morbi-mortalidad cardiovascular; en cada ensayo por lo menos dos tercios de los pacientes tuvieron que ser diagnosticados con hipertensión y fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con un inhibidor de la SRAA o tratamiento de control. La cohorte incluyó 158.998 pacientes (71.401 con un inhibidor del SRAA y 87.597 de control).
La incidencia de muerte por cualquier causa fue del 20,9 y el 23,3 por 1000 pacientes-año en los pacientes asignados al azar a la inhibición del SRAA y controles, respectivamente. En general, la inhibición del SRAA se asoció con una reducción del 5% en la mortalidad por cualquier causa (RR: 0,95, IC 95%: 0,91-1,00, p = 0,032) y una reducción del 7% en la mortalidad cardiovascular (RR: 0,93, IC del 95%: 0.88-0.99, p = 0,018).
Figura 3: Mortalidad por cualquier causa con tratamiento con IECA y ARA-II
El efecto del tratamiento observado resultó del todo de la clase de los IECA, que se asociaron con una reducción significativa del 10% en mortalidad por cualquier causa (RR: 0,90, IC 95%: 0,84-0,97, p = 0,004), mientras que no se pudo demostrar reducción de la mortalidad con el tratamiento con ARA-II (RR: 0,99, IC 95%: 0,94-1,04, p = 0,683). Esta diferencia en el efecto del tratamiento entre los IECA y los ARA-II sobre la mortalidad por todas las causas fue estadísticamente significativa ( p -valor de la heterogeneidad 0,036).
Efectos independientes del bloqueo de los receptores AT1
En los últimos años se ha descrito que los
ARA-II producen efectos que son
independientes del bloqueo de los receptores
AT1, por lo que no es de extrañar que sólo
los presenten determinados ARA-II y podrían
ser en un futuro la base para la selección
de un determinado ARA-II. El conocimiento de
estas acciones se inició al observarse que
el losartán producía un efecto uricosúrico,
que no producía su metabólito activo u otros
ARA-II.
A continuación, analizaremos algunas de las acciones de los ARA-II independientes del bloqueo de los receptores AT1:
1. Efectos antiagregantes y fibrinolíticos: Los receptores TP median las potentes acciones agregantes plaquetarias, vasoconstrictoras y broncoconstrictoras del tromboxano A2 (TXA2). El losartán inhibe la vasoconstricción coronaria y pulmonar, así como la agregación plaquetaria inducidas por el el U46619, un análogo del TXA2, también es producido por el irbesartán. Sin embargo, sólo se observaba a altas concentraciones (50 µM) de valsartán; el telmisartán exhibe una potencia intermedia entre losartán y valsartán y el candesartán es inefectivo. Estos resultados sugieren que existen ciertos requerimientos estructurales para bloquear los receptores TP vasculares y plaquetarios.
La A-II estimula la expresión de factor tisular (FT) y del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1). En un estudio realizado en hipertensos, losartán, irbesartán y candesartán redujeron los valores de FT; el candesartán es el más potente; además, candesartán e irbesartán, pero no losartán, redujeron los valores de PAI-1.
2. Acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras. La A-II exhibe propiedades proinflamatorias y estimula la producción de diversos marcadores de activación innunológica, tanto en pacientes hipertensos (tabla 1).
En un estudio realizado en pacientes hipertensos, el candesartán mejoró la respuesta vasodilatadora al aumento de flujo sanguíneo (un índice de disfunción endotelial) y redujo los valores plasmáticos de proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP-1), factor de necrosis tumotal alfa (TNF-α ) e inhibidor del PAI-1; estos cambios son independientes de la reducción de la PAS/PAD. Estos resultados indican que, en pacientes hipertensos, el candesartán mejora la disfunción endotelial, la fibrinolisis y reduce el estrés oxidativo y diversos marcadores proinflamatorios. El olmesartán también inhibe los valores de IL-6, TNF-α , MCP-1 y proteína C reactiva en pacientes hipertensos.
3. Efectos en los receptores PPAR. Algunos ARA-II lipofílicos (telmisartán) actúan como agonistas parciales (producen un 25-30% de la activación máxima) de la isoforma gamma del receptor activador de la proliferación de peroxisomas (PPARγ). Esta acción, que se acompaña de una mejoría del metabolismo hidrocarbonato y lipídico, podría explicar los efectos beneficiosos en pacientes con DM2 y la menor incidencia de diabetes de reciente comienzo observada con los ARA-II.
4. Efectos cardiacos. Los ARA-II no modifican la contractilidad, la frecuencia o la velocidad de conducción intracardiaca o los intervalos PR, QRS y QT del ECG.
Propiedades Farmacocinéticas
Las principales características
farmacocinéticas de los ARA-II se resumen en
la tabla 3:
El losartán se absorbe bien por vía oral, pero sufre un importante efecto de primer paso hepático, por lo que su biodisponibilidad es sólo del 33%, y alcanza su Cmáx al cabo de 1 h. Se une en un 99% a proteínas plasmáticas y se biotransforma rápidamente en el hígado por el citocromo P450 (CYP 3A4 y CYP 2C9); el 14% de la dosis administrada se convierte en un metabólito activo. Éste alcanza su Cmáx al cabo de 2-4 horas y presenta un aclaramiento renal más lento (0,4 frente a 1,1 ml/s) y una semivida más prolongada (9 h) que el losartán, por lo que es la causa de muchas de las acciones de éste. El losartán se elimina por vía biliar (~ 65% en heces) y por secreción tubular renal (35%), aunque menos del 5% se encuentra de forma inalterada en orina. No es necesario reajustar la dosis en pacientes con la insuficiencia renal.
El olmesartán medoxomil es un profármaco que en la pared intestinal sufre una rápida desesterificación y se convierte en su metabólito activo, el olmesartán. Presenta una biodisponibilidad oral del 25%, y alcanza por esta vía su Cmáx al cabo de 2 h. Se une en un 99% a proteínas plasmáticas, se excreta sin biotransformar por vía biliar (50-65%) y renal (35-50%) y presenta una semivida de unas 14 h.
El telmisartán se absorbe rápidamente por vía oral (biodisponibilidad = 43%), alcanza su Cmáx al cabo de 0,5-1 h. Se une en un 99% a proteínas plasmáticas y se biotransforma en el hígado en metabólitos inactivos; el 98% de la dosis administrada se elimina por vía fecal, por lo que no es preciso reajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada; su semivida es de 24 h. En pacientes con insuficiencia hepática u obstrucción biliar, la biodisponibilidad del telmisartán alcanza el 100% y las concentraciones plasmáticas aumentan marcadamente, por lo que la dosis debe reducirse por debajo de 40 mg/día o incluso puede ser necesario cambiar de ARA-II.
El candesartán cilexetil es un profármaco que se hidroliza rápidamente en la pared intestinal y en el hígado ya es un metabólito activo (candesartán). La absorción es rápida y alcanza concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) a las 3-4 h de su administración. Se une a proteínas plasmáticas en un 99%, presenta una semivida de 9 h y se elimina sin biotransformar por vía renal (56%) y fecal (26%); el resto (17%) se biotransforma en el hígado por el citocromo P450 CYP2C9 en metabólitos inactivos. En ancianos aumentan (50-80%) las Cmáx y el área bajo la curva de los valores plasmáticos (AUC), aunque ello no parece tener repercusión clínica. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [Clcr] < 30 ml/min) o con insuficiencia hepática leve o moderada, aumentan las Cmáx, por lo que se recomienda reducir la dosis inicial de candesartán a 2 mg/día.
El irbesartán se absorbe de forma rápida y completa por vía oral y su biodisponibilidad (60-80%) no se modifica por alimentos, antiácidos o cimetidina, alcanzando su Cmáx al cabo de 1,5-2 h. Se une en un 95% a proteínas plasmáticas y se biotransforma en el hígado, donde sufre procesos de oxidación (citocromo P450 CYP2C9) y glucuronización. Presenta una semivida de 15-17 h y se elimina en forma de metabólitos inactivos por la bilis (80%) y la orina (20%). No es necesario reajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada, aunque se recomienda reducir la dosis inicial en pacientes ancianos.
El valsartán se absorbe bien, pero de forma muy variable, por vía oral (biodisponibilidad ~23%); alcanza su Cmáx al cabo de 1-2 h. Se une en un 95% a proteínas plasmáticas y se elimina por heces (85%) y orina (15%); su semivida es de 6-9 h. No es necesario reajustar la dosis de valsartán en pacientes con Clcr > 20 ml/min, pero en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis diaria no deberá superar los 80 mg.
En conclusión, existen importantes diferencias en las propiedades farmacocinéticas de los ARA-II, aunque hasta la fecha estas diferencias no se han traducido en cambios de importancia clínica.
Reacciones Adversas
En ensayos clínicos controlados, los ARA-II
presentan una excelente tolerancia clínica;
la incidencia de reacciones adversas y de
abandonos es similar a la del grupo placebo.
No hay diferencias en la incidencia de
reacciones adversas en función de la edad,
el sexo o la dosis de fármaco. Esta
excelente tolerancia convierte a los ARA-II
en una importante alternativa terapéutica en
pacientes hipertensos, con DM2 o IC y
explica por qué hasta la fecha no se han
descrito diferencias en la incidencia de
reacciones adversas entre los distintos ARA-II.
Sin embargo, todos los ARA-II disminuyen el tono de la AT2, la presión capilar glomerular y el filtrado glomerular y pueden producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina en pacientes con estenosis renal bilateral o con estenosis de la arteria renal con riñón único. También se han descrito casos aislados de edema de los labios, periorbitario y de la lengua. No se ha establecido la seguridad y eficacia de los ARA-II en pacientes pediátricos, aunque en un estudio realizado en niños y adolescentes hipertensos (6-16 años), las características farmacocinéticas del irbesartán son similares a las observadas en adultos.
Interacciones medicamentosas
Los alimentos no modifican las
concentraciones plasmáticas de candesartán,
irbesartán u olmesartán, pero retrasan la
absorción y disminuyen las Cmáx de losartán
(5-10%) y telmisartán (10-20%); también
disminuyen la biodisponibilidad, las Cmáx y
el AUC (3,5%) del valsartán, aunque al cabo
de 8 h se alcanzan concentraciones
plasmáticas similares a las obtenidas en
ausencia de alimentos.
La incidencia de hiperpotasemia aumenta si los ARA-II se asocian a IECA, diuréticos ahorradores de K (espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de K o fármacos que liberan este catión (heparina). Existe evidencia de que los antiinflamatorios no esteroideos pueden inhibir las acciones vasodilatadoras y natriuréticas de los ARA-II. El efecto antihipertensivo de los ARA-II aumenta cuando se asocian con otros agentes antihipertensivos, y cuando se combinan con tiazidas o diuréticos del asa contrarrestan la hipopotasemia que estos diuréticos producen.
Candesartán, olmesartán y telmisartán no se biotransforman a través del sistema citocromo P450, por lo que no presentan interacciones clínicas con fármacos que se metabolizan por esta vía. Las vías metabólicas del varsartán son mal conocidas, aunque tampoco implican el citrocromo P450. Por el contrario, losartán e irbesartán se biotransforman a través del CYP2C9 (y de CYP3A4 el losartán). El fluconazol inhibe este citocromo y aumenta las concentraciones plasmáticas de losartán y disminuye la síntesis de su metabólito.
El irbesartán aumenta (63%) el AUC del fluconazol, pero se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. El telmisartán aumenta la digoxinemia (20-49%), que debe monitorizarse en pacientes que reciban esta combinación, mientras que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina. En un futuro próximo deberían analizarse con mayor detalle las posibles diferencias en las interacciones de los distintos ARA-II.
Conflicto de
intereses: ninguno declarado
Referencias:
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van Vark
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